Diversos médicos observaram melhorias pontuais dos afrontamentos quando estavam a usar fármacos que inibiam a receptação neuronal de serotonina para outros problemas clínicos. Estas experiências pontuais foram observadas com a fluoxetina, com a venlafaxina, com a paroxetina e com a sertralina.

Com base nestas observações, foram efectuados ensaios clínicos piloto com a venlafaxina e a paroxetina. No ensaio clínico com a venlafaxina, foi usada uma posologia de 12,5 mg 2 vezes/dia, que é consideravelmente inferior à dose recomendada para o tratamento da depressão. Em comparação com uma semana de base, esta dose baixa de venlafaxina diminuiu os afrontamentos em aproximadamente 50%, o que é cerca de duas vezes a redução que seria esperada com o placebo. Neste ensaio, a venlafaxina pareceu ser bem tolerada.

Utilizando um desenho de estudo quase idêntico, um ensaio piloto com a paroxetina na dose de 20 mg/dia demonstrou uma redução dos afrontamentos de aproximadamente 65%.8 Este ensaio envolveu 27 mulheres, das quais 25 desejaram continuar com a paroxetina no final do estudo.

ENSAIOS CONTROLADOS COM PLACEBO

Após estes estudos piloto, desenvolveram-se estudos aleatórios, controlados com placebo, para avaliar a paroxetina, a venlafaxina, a fluoxetina e a sertralina. Até ao momento, o maior estudo publicado envolveu a venlafaxina num ensaio com 4 braços, com dupla ocultação, controlado com placebo, para determinação da dose.

Ensaio para determinação da dose de venlafaxina

A venlafaxina (formulação de libertação prolongada) foi avaliada nas doses de 37,5 mg/dia, 75 mg/ dia e 150 mg/dia. Foi pedido às doentes para preencherem um questionário diário sobre os afrontamentos. O estudo mostrou que a pontuação média diária dos afrontamentos (uma medição da frequência temporal dos afrontamentos a multiplicar pela intensidade média dos afrontamentos) foi reduzida em 27% no braço do placebo durante um período de estudo de 4 semanas. O braço da posologia de 37,5 mg de venlafaxina foi associado a uma redução da pontuação dos afrontamentos de 37%, em comparação com uma redução de 61% observada com cada um dos braços das doses mais elevadas de venlafaxina.

As doentes foram submetidas semanalmente a um questionário relativamente aos potenciais efeitos secundários da venlafaxina. Não existiram diferenças significativas entre os grupos do estudo no que se refere ao cansaço, às vertigens, ao nervosismo, às alterações do humor, à sudação, à sonolência e às alterações do sono. Foram observadas diferenças significativas no que diz respeito à boca seca, à redução do apetite, à obstipação e às náuseas. A venlafaxina estava associada a secura da boca nos 3 braços do estudo. Contudo, isto pareceu ser uma toxicidade relativamente ligeira na maioria das doentes. A supressão do apetite foi observada nos 2 braços de doses mais elevadas de venlafaxina em comparação com o braço do placebo. A obstipação foi observada mais frequentemente no grupo medicado com a posologia mais elevada de venlafaxina mas não constituiu uma queixa significativa nos braços das posologias mais baixas. As náuseas foram referidas mais frequentemente nos grupos das posologias de 75 e 150 mg em relação ao grupo do placebo. Numa pequena minoria (menos de 10% das doentes), isto pareceu ser um problema substancial que obrigou à suspensão da venlafaxina. Nas doentes que continuaram a tomar venlafaxina apesar deste efeito secundário, as náuseas dissiparam-se em grande parte durante a primeira ou segunda semana de terapêutica farmacológica.

No final do estudo, foi pedido às doentes para preencherem um Beck Depression Inventory, um instrumento que inclui uma pergunta relacionada com a libido. Com base nas respostas a este inquérito, a libido melhorou, em média, nos 4 grupos de doentes em comparação à semana inicial quando não foi administrada qualquer medicação. Embora a libido tenha melhorado nos 4 braços do estudo, incluindo no braço do placebo, existiu uma tendência para uma melhoria mais acentuada nos braços da venlafaxina.

Para além das pontuações da libido, a quantificação da depressão melhorou em todos os braços do estudo, com um tendência para uma melhoria mais acentuada nas doentes dos braços da venlafaxina. A classificação da qualidade de vida melhorou significativamente nas mulheres dos braços da venlafaxina, enquanto que a quantificação da qualidade de vida diminuiu ligeiramente no braço do placebo. A conclusão deste ensaio clínico foi que a venlafaxina foi relativamente bem tolerada e aliviou os afrontamentos mais eficazmente do que os outros fátinacos não hormonais estudados até à data.

Após o termo deste ensaio, a distribuição deixou de ser ocultada e as doentes foram informadas da dose administrada. As doentes (incluindo as do grupo do placebo) foram todas convidadas a tomar venlafaxina duma forma aberta durante a fase de continuação. Esta fase do ensaio destinou-se a permitir ajustamentos semanais da posologia com base na resposta das doentes e na avaliação clínica. As doentes continuaram a preencher diários dos afrontamentos. Os dados desta fase do ensaio sugeriram que as reduções nos afrontamentos foram mantidas nas 8 semanas subsequentes. Em média, as doentes inicialmente incluídas no braço da posologia mais elevada da venlafaxina (150 mg/dia) tenderam a baixar as suas doses, enquanto que as doentes que inicialmente estavam incluídas nos braços do placebo e dos 37,5 mg/dia tenderam a aumentar as suas posologias até uma posologia média de aproximadamente 75 mg/dia. Nas doentes que sentiram uma redução marcada dos afrontamentos com a posologia dos 37,5 mg/dia na fase inicial do ensaio, foi observada uma redução sustida dos afrontamentos com esta mesma posologia durante a fase de continuação.

Com base nestes dados, recomenda-se que a terapêutica para os afrontamentos com venlafaxina seja iniciada numa posologia de 37,5 mg/dia durante 1 semana. Esta posologia deve ser mantida se os afrontamentos ficarem controlados. Se o controlo dos afrontamentos não for a ideal, a posologia deve ser aumentada para 75 mg/dia e, se não se observar uma melhoria mais acentuada ao fim de 1 semana, ela deve ser reduzida para 37,5 mg/dia. As posologias superiores a 75 mg/dia têm uma maior toxicidade mas, actualmente, não parecem ter uma maior eficácia do que a posologia de 75 mg/dia. De notar que, às mulheres que são mantidas com 75 mg/dia, deve ser prescrito o comprimido de 75 mg SR, que é mais barato do que dois comprimidos de 37,5 mg.

Ensaio da fluoxetina controlada com placebo

Com base na experiência de casos clínicos com a fluoxetina e na informação piloto positiva com a venlafaxina, foi efectuado um ensaio clínico controlado com placebo, cruzado e com dupla ocultacão, com a fluoxetina. Este ensaio — um estudo com a fluoxetina na posologia de 20 mg/dia revelou uma redução significativamente maior dos afrontamentos com o fármaco do que a registada com o placebo. Entre as 72 doentes estudadas, a quantificação dos afrontamentos diminuiu em cerca de 50% no grupo que recebeu a fluoxetina.

A magnitude da redução observada com a fluoxetina foi inferior à registada com a venlafaxina, embora as diferenças no desenho do estudo possam limitar as comparações cruzadas dos estudos. A secura da boca foi o único efeito secundário referido neste ensaio pelas mulheres medicadas com fluoxetina que diferiu em relação ao grupo do placebo.

Ensaios clínicos com a paroxetina e a sertralina controlados com placebo

Na sequência deste ensaio clínico piloto promissor com a paroxetina, está em curso um ensaio clínico com dupla ocultação, com 3 braços, controlado com placebo destinado a determinar a posologia, para avaliar as doses de paroxetina de 10 e 20 mg/dia. Espera-se que os resultados deste ensaio clínico estejam disponíveis num futuro próximo. Contudo, de acordo com os resultados preliminares dum ensaio com dupla ocultação controlado com placebo, a sertralina na posologia de 50 mg/dia não esteve associada a qualquer melhoria significativa nos afrontamentos.

Ensaios piloto em curso com outros novos antidepressivos

Informação de casos clínicos recentemente observados sugeriu que existem vários novos antidepressivos que podem aliviar os afrontamentos. Ensaios clínicos piloto estão actualmente a avaliar diversos outros fármacos relacionados, incluindo a bupropiona, a nefazodona, o citalopram e a mirtazapina. Espera-se que estes fármacos tenham uma eficácia acrescida e/ou um melhor perfil de efeitos secundários em comparação com os outros novos anti-depressivos avaliados.

Estes estudos decorrem em paralelo com o trabalho que está a ser feito usando este novos antide pressivos no tratamento da perturbação disfórica pré-menstrual (PDPM). A PDPM é uma perturbação para a qual foram agora estabelecidos critérios no DSM-IV, incluindo tanto sintomas físicos (tais como hipersensibilidade mamária, artralgias e distensão abdominal) como emocionais (ansiedade, tensão, labilidade afectiva e humor depressivo). Durante os últimos anos, demonstrou-se que os novos antidepressivos, tais como a fluoxetina, a sertralina, a paroxetina e a venlafaxina, são eficazes no tratamento dos aspectos de labilidade emocional desta doença. Mais recentemente, foi referido que estes fármacos desempenham um papel no alívio dos sintomas físicos da PDPM, tais como a hipersensibilidade mamária e a distensão abdominal. Pode existir uma sobreposição considerável nos mecanismos fisiológicos através dos quais estes novos antidepressivos exercem o seu efeito benéfico na PDPM e nos afrontamentos.

Estudos em curso irão avaliar os benefícios que estes fármacos podem potencialmente ter nos sintomas menopáusicos para além dos afrontamentos, incluindo a labilidade do humor, o stress e a ansiedade e a perturbação do sono.