A venlafaxina é a terapêutica não hormonal mais estudada e mais eficaz para os afrontamentos nos EUA. A experiência com este fármaco e dados de casos clínicos e de estudos piloto impulsionaram a investigação de agentes semelhantes.

Aproximadamente três quartos das mulheres menopáusicas experimentam instabilidade vasomotora que leva a afrontamentos, tornando-os o sintoma associado à menopausa mais frequentemente referido. Numerosos estudos demonstraram a eficácia da terapêutica com estrogénios no alívio dos afrontamentos. A terapêutica com progesterona também é eficaz, num grau notavelmente semelhante aos estrogénios. Apesar da eficácia da terapêutica hormonal neste campo, as mulheres com história ou factores de risco para cancro da mama são frequentemente aconselhadas a evitarem o uso de terapêutica hormonal. Além disso, o receio do cancro da mama motiva frequentemente as mulheres a evitarem a terapêutica hormonal para o tratamento dos sintomas menopáusicos. Estas atitudes são prevalentes apesar da evidência que sugere que a terapêutica hormonal de substituição (THS) pode ser segura em sobreviventes a cancro da mama e que pode não estar associada a um risco adicional de mortalidade por cancro da mama em doentes com história de doença proliferativa da mama ou com uma história familiar de cancro da mama quando comparadas com mulheres não afectadas.

Todavia, a preocupação dos médicos e das doentes relativamente à associação entre a administração de hormonas exógenas e o risco de cancro da mama incentivou o interesse em tratamentos não hormonais para os afrontamentos. Foram avaliadas numerosas terapêuticas não hormonais para os afrontamentos, incluindo a clonidina, a metildopa, a vitamina E e os alcalóides da beladona. Contudo, estes agentes têm todos uma eficácia limitada e/ou efeitos secundários que limitam a sua utilidade no tratamento dos afrontamentos.